结核病免疫细胞治疗知识：CAR-T与TCR-T的区别在哪里？

特异普遍性疗程，实际上分为两大类。一种把的基本特征“想到”特异普遍性细胞内，让它们去适配，并带来杀伤；另一种是中的止对特异普遍性的低剂量/单链接主导作用，让特异普遍性细胞内先一认识细胞内，对诱发偷袭(一般来感叹，细胞内似乎会巧妙伪装，逃脱特异普遍性的监视)。第一种主因，因为要运用机体自身的特异普遍性细胞内，因此，从以前多为特异普遍性细胞内疗程；后一种主要是绕过被单链接的特异普遍性路径，因此，多为分子结构结构抑制剂和外用体抑制剂，如大家熟知的PD-1/PD-L1一类，当然，还有其它类别，甚至联合技术的蓬勃发展视觉效果很好。而在第一种主因（特异普遍性细胞内疗程）中的，以前是研究课题的版块。包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，浸润普遍性上皮细胞内（TILs）等等。但是经过十数年的研究课题，大浪淘沙始到金，眼看有出上新色主导作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞内疗程法则。而LAK，DC，CIK，DC-CIK基本被证明是强制执行的，或基本强制执行，虽然无论如何有一些语言学家在艰苦研究课题DC方面的疗程策略。而NK，CAR-NK，TIL等技术的蓬勃发展还合辨性开花结果，合辨性促使完备。

从以前有三种常用振荡T细胞内的长子细胞内疗法(Adoptive cellular therap,ACT)仍要朝着注册审批的方向行进（上图1）。浸润普遍性上皮细胞内（TILs）虽蓬勃发展缓慢，但数十年来以前进步，近期一项针对转移普遍性黑色素刺毛的国际上III期随机试验性从未完成（），这项研究课题以前后漫长十多年，最终结果还是不错的，不管在复发还是依然存活值得注意，TILs都是辨论上的。那么，什么是CAR-T和TCR-T呢？CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）和基因序列改写的T细胞内酶（Gene Modified TCR）。事实上，基因序列改写的T细胞内酶技术的蓬勃发展的研发也从未有相当长的历史。这两种技术的蓬勃发展的一个合比如说在于通过基因序列改装的行为越来越很低T细胞内酶对特异普遍性乳癌症细胞内上皮细胞的鉴别灵活性和攻势灵活性。因此也提督称作“T细胞内酶先一定向”技术的蓬勃发展（Tcell receptor redirection）。但两者所常用的法则是并不相同的。混合体上皮细胞酶T细胞内技术的蓬勃发展（CART）以及T细胞内酶（TCR）混合体型T细胞内（TCR-T）作为假定长子普遍性细胞内回输疗程ACT技术的蓬勃发展两大最上原先特异普遍性细胞内技术的蓬勃发展，因其很难强调特异普遍性酶外用小儿毒鉴别特异普遍性的细胞内如细胞内，受到广泛的很低度重视和研究课题，从最开始的基础特异普遍性研究课题背离为流行小儿学技术的蓬勃发展。基于还原分子生物学，特异普遍性学，遗传改装技术的蓬勃发展，使得还原改装的特异普遍性机能时亦的T细胞内视为似乎。CD19上皮细胞特异普遍性CAR-T 细胞内使用疗程B细胞内乳癌症和淋巴刺毛的测试中的，辨识出上新接下来的传染小儿加剧视觉效果。由于CAR-T/TCR-T技术的蓬勃发展的优越展现出，以及广阔的技术的蓬勃发展以前途，从而使其转入了假定白热化的制药产业竞技舞台中的与传统习俗的制药业一较很低偏很低。

上图1：从以前细胞内疗程的几种唯一可。通过去除，使仍要常仅供体细胞内的同种则有排异反应失活，同时常用外用的CAR或TCR政府军它；或运用外用分子结构政府军小儿征自体细胞内。在实质上中的，活检标本可用来分离TILs并顺利完成扩充。大多数主因下，小儿症在拒绝接受外用上皮细胞内十二指肠以前才可要拒绝接受确实的示例，并均须谨慎妥善处辨疗程随之而来的有毒。

T细胞内和T细胞内酶T细胞内是我们肌体细胞内特异普遍性组态中的更加最重要的一类细胞内。这类细胞内之所以被称作T细胞内是因为它们开花结果和突变的流程是在胸腺（Thymus）里完成的。T细胞内有一点像我们身体的“纪委共青团中央”。它们在肌体内巡逻时，不断地和各种细胞内顺利完成“疏远”接触，以健康检查细胞内核心究竟仍要常。而这种接触和健康检查指导主要是通过一种指“T细胞内酶”来顺利完成的。细胞内值得注意和“T细胞内酶”交接的是一类被称作“MHC”（或者在人类文明被称作HLA）的较厚复合物。这类复合物的机能就是把细胞内核心复合物分解后的视频呈现给T细胞内。仅供T细胞内健康检查。如果T-细胞内推测其中的有突变的复合物视频，就似乎对细胞内发动攻势，摧毁突变的细胞内。这也就是我们特异普遍性的系统如何很难依然保持我们无癌症社会生活的主要主因。但乳癌症还是似乎会经常似乎会暴发。这里的主因固然很多，也很直观。但总体来讲，乳癌症暴发感叹明我们的T细胞内从未挽回了鉴别癌症细胞内以及摧毁癌症细胞内的灵活性。而越来越很低T细胞内的鉴别灵活性的最最重要就在于改进“T细胞内酶”。从这个取向去反思，就诱发了我们刚刚提到的这两种细胞内特异普遍性疗程技术的蓬勃发展：CAR-T和基因序列改写的T细胞内酶。CAR-T与TCR-T的区隔我们可以打一个直观的比喻。CAR-T是一种“换头”技术的蓬勃发展。它把TCR的“头”反之亦然换成一个特异普遍性的外用体。这样就可以让T细胞内就在外用体的指引下反之亦然攻势癌症细胞内。和CART这种天价的改动相比，基因序列改写的T细胞内酶可以感叹只是直观地“辨了花店”。用来“花店”的T-细胞内并非任何T细胞内。这类T细胞内通常似乎会“侵占”癌症民间组织。这感叹明他们对癌症细胞内有一定的鉴别灵活性。事实上，我们可以在这类T细胞内中的推测对癌症细胞内方面上皮细胞（Tumor Associated Antigen, TAA）具特异普遍性鉴别灵活性的T细胞内。这类上皮细胞包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。这些TAA在并不相同的乳癌症中的都有相比较特殊普遍性的强调。因而也视为特异普遍性的系统的偷袭对象。尽管如此，这些天然（或者通过其他行为制造的）的“外用癌症”T细胞内的鉴别灵活性常常相比之下不强，因此不能产生对癌症细胞内的有利偷袭。在这种主因下，可以通过外基因序列改写的法则来越来越很低这些TCR对附加TAA的“敏感普遍性”和战斗力。“基因序列改写的TCR”技术的蓬勃发展也因此被称作“敏感普遍性减慢的TCR”技术的蓬勃发展（Affinity-Enhanced TCR）。这次《自然自然现象-医学》月刊报道的就是由旧金山马里兰私立大学医学院，滨州私立大学医学院和从以前特异普遍性疗程的“明星炸子鸡”之一：Adaptimmune公司联合研发的一款“基因序列改写的TCR”。在改写了几个最最重要以后，这些基因序列改写的TCR大大越来越很低了和一种常见的乳癌症TAA，NY-ESO-1，的敏感普遍性。从而可以用来攻势有NY-ESO-1诱发强调的乳癌症，比如多发普遍性恶性肿瘤刺毛（Multiple Myeloma）。 在这次的测试中的，80%的多发普遍性恶性肿瘤刺毛小儿征有了很好的流行小儿学必需的话。其中的70%的小儿征达致实际上或接近实际上必需的话。平外无令人满意存活期达致了19个月。这样的结果可以感叹是更加极佳振奋的。从以前这两种法则，蓬勃发展都相比之下急剧，但是都不完美开发最佳的CAR核心设计从前的20年中的CAR的核心设计从未赢取了科技蓬勃发展的令人满意（上图2）。1991年有3个实验室报道了第一代CAR的核心设计。Kuwana等人最先基本特征了混合体酶，使T细胞内不比如感叹MHC-I类分子结构鉴别双链内。Roberts、Finney和 Lawson 率先基本特征了包含CD28或4-1BB合共激发分子结构的二代CAR。在流行小儿学以前数学模型中的，常用基于CD28的体除此以外扩充体系，在异类移植版刺毛数学模型中的 4-1BB比CD28对CAR的功效越来越正因如此。两种CAR数学模型都辨识出上新流行小儿学以前和流行小儿学。Long等人的值得注意研究课题说明了，基于CD28基本特征的CAR加强并减缓T细胞内肝硬化，而基于4-1BB基本特征的CAR减缓了T细胞内肝硬化。我们的研究课题结果与其结论一致，并且推测CD28内切都从能传递信息使振荡T细胞内的现代突变的路径。从这些研究课题中的断定上原先精心的结论并不是感叹某个人非同内切都从必然比另一个好，而是感叹CD28路径是生产线辨论上的流行小儿学T细胞内纺织品的最最重要，而4-1BB越来越很低了CAR-T细胞内的举例来感叹。

上图2：CAR-T细胞内的核心设计。第一代CAR带入了CD3ζ单链或相似的路径都从。基于外用体先定向的T细胞内首先由Kuwana核心设计并由Eshhar完备。Roberts和Finney首先核心设计了导入CD28或CD137路径都从的第二代CARs

为了促使改良CAR的核心设计，许多研究课题组开始着眼于蓬勃发展第三代CAR，不仅包括“路径1”、“路径2”，还包括了额除此以外的合共激发路径。并不相同研究课题者们用并不相同材料积极参与的研究课题所得到的第二代CAR和第三代CAR的相比之下结果是矛盾的。不过，上新一代CAR-T能辨论上控制有毒。

构上图ACT有毒

十多年来，许多ACT的测试说明了各类工程化的细胞内上新产品相当安全和，但辨论上普遍性相比较缺少。从前的4年里，ACT的暴发了紧接著革命普遍性变化，体从以前工程化的T细胞内可以在体内大量扩充，甚至在某些主因下可以接下来普遍性存活。这彻底的改变了ACT的，相比之下体从以前CAR-T细胞内应使用乳癌症疗程，但是在辨识出上原先同时，特别是在有有毒。

细胞内因子被囚肉瘤（CRS）

CAR-T疗程恶性肿瘤非同最相当大的有毒是CRS。很低度转化的T细胞内能激起CRS，展现出为很低热和肌痛，不稳定的偏很嗜睡和呼吸肝硬化。这是一个出乎意料的结果，因为在流行小儿学以前灵长类动物中的没出上新现相似病症。从CRS观察中的推测一个最最重要的点，除了预期的振荡细胞内因子INF-γ除此以外，IL-6在CART疗程的细胞内指数级转化期间也似乎会急剧越来越很低。CRS似乎反之亦然与另一个有毒方面联，即巨噬细胞内先生肉瘤。好不容易的是，针对这些情况严重的CRS，寻找到了一种疗程法则，技术的蓬勃发展IL-6酶拮外用剂tocilizumab来绕过IL-6的主导作用。换用很低度转化的CART疗程ALL小儿征，确认了IL-6的出上新现和tocilizumab对情况严重CRS的，并且我们观察到了双特异普遍性T细胞内衔接外用体blinatumomab激起的情况严重CRS具相似组态。另一个最重要推测是，情况严重的CRS几乎暴发在很低传染小儿承受小儿症人身。这假定将CAR应使用传染小儿中期小儿征人身，在传染小儿缓和之以前常用CART来致小儿，暴发情况严重CRS可能会将大大降偏很低。

关于外用小儿毒有毒

T细胞内转化可反之亦然致使CRS。它不比如感叹改装的T细胞内的上皮细胞特异普遍性，即使CAR是相同的，疗程并不相同的传染小儿有似乎CRS可能会和病症也似乎会各有并不相同。例如在疗程CLL和充斥大B时CRS越来越轻而疗程ALL时CRS相比较较重。除了CRS，还存有由工程改装的T细胞内的上皮细胞特异普遍性致使的“外用小儿毒”有毒。例如溶刺毛肉瘤，它反之亦然是由细胞内的裂解而致使的。当CARs外用小儿毒于B细胞内较厚强调的小分子如CD19时，似乎会激起B细胞内斜视，这就是一个“外用小儿毒”有毒，但却错误的偷袭了仍要常民间组织细胞内的结果。只要CD19 CAR-T细胞内短时间存有，B细胞内斜视的主因就不似乎会改善，因此，B细胞内缺少可作为CAR-T接下来的图案。B细胞内斜视与CD20特异普遍性单外用疗程一样似乎会带来情况严重的偏很低丙种球复合物血症，才可要静脉施打特异普遍性球复合物。不像CD20 单外用 rituximab激起的相比较越来越轻的偏很低丙种球复合物血症，CAR激起的依然B细胞内斜视，静脉施打特异普遍性球复合物更加确实。值得注意研究报告了十二指肠改装的T细胞内随之而来致命性有毒的2个近来，有一例小儿征拒绝接受了HER2-CAR疗程，起码小儿征拒绝接受了外用小儿毒MAGE-A3的TCR-T细胞内疗程。在这2个近来中的，外是因为仍要常民间组织强调这些小分子，致使急普遍性或多或少呼吸困难有毒。所有的外用小儿毒有毒外是由于改装的T细胞内无法区隔强调外用小儿毒上皮细胞的仍要常细胞内和细胞内所致。很低敏感普遍性TCR改装的T细胞内激起的有毒似乎与敏感普遍性开花结果流程有关，因为“非外用小儿毒”的很低敏感普遍性TCR的诱发在心辨必需下将受到受到限制。在核心设计TCR的流程中的，小心筛选很低敏感普遍性的TCRs，并研究课题其对靶复合物之除此以外的其他上皮细胞表位的鉴别显得十分确实。根据已是报道，十二指肠HLA-A2/MAGE-A3特异普遍性的TCR-T细胞内很难诱发脑部有毒。

脑部有毒

CAR-T疗程乳癌症似乎会激起脑部的系统病症，这是一个预期之除此以外且从以前尚不清楚的自然现象。几个研究课题小组报道，这些病症具社会普遍性但可自行消减，如精神分裂、语言障碍、运动障碍、缄默症和哮喘发作。虽然与四肢CRS的暴发有些时间上的联系，当然也与CAR-T存有于脑脊液中的方面，但是常用tocilizumab这些病症不似乎会有改变。这些病症的组态与靶民间组织仍合辨性确认。

其他有毒

十二指肠先生的T细胞内存有激起自身细菌普遍性传染小儿的可能会。外用小儿毒黑色素刺毛的ACT疗程可诱发白癜风。十二指肠先生的T细胞内诱发如皮疹、结肠胆、垂体胆等有毒的报道较不算。CAR去除的T细胞内早已出上新现这些难题。十二指肠同种则有T细胞内存有外用宿主移植版小儿的潜在可能会。这似乎似乎会激起曾拒绝接受同种则有造血造血内移植版的小儿征的担心。好不容易的是，从酶搜集已低剂量仅供体来非同的T细胞内（而不是捐**），外用移植版物宿主小儿的可能会似乎会更加偏很低。当然有一种法则是运用自尽的系统来受到限制有毒，如当代的caspase-9 抑止强调的系统，或包含特定较厚小分子如CD20。在包含caspase-9抑止的系统下，一种水溶普遍性先生剂可作用于Caspase的系统致使T细胞内凋亡。包含CD20基因序列去除的CAR-T细胞内，可用单外用如rituximab来除去“违规”的细胞内。

该领都从面对的难题

近期实验室研究课题仍要要解决在社会科学与工程值得注意碰上许多单打独斗。下面我们谈一谈假定面对的单打独斗。

细胞内纺织品的构成

中期的细胞内疗程主要是十二指肠很低突变的CD8+T细胞内。这些CTL细胞内具很强的细胞内有毒，但是十二指肠后没足够的解码灵活性，除了个别主因除此以外，流到小儿征体内的T细胞内举例来感叹较差。从以前大多同时十二指肠CD4+与CD8+T细胞内，很似乎是因为CD4+T细胞内给予生长因子和其他路径以维持十二指肠的CTL的机能和活普遍性。另除此以外，在人体内中的的研究课题举例来感叹似乎会辩称处辨人非同T细胞内的法则。例如，由于受到线粒体发育的影响，人非同T细胞内的解码灵活性有限，在人体内数学模型中的却没这个特点，而人CD4+细胞内比人体内CD4+细胞内具越来越强的细胞内有毒。从以前的难题是究竟才可要运用流式细胞内心法或其他的法则分离细胞内亚群并顺利完成独立培养。CD4+和CD8+T细胞内最佳细胞内培养必需并不相同，这因为CD4 +和CD8 + T细胞内路径转导唯一可不一样。此除此以外，细胞内分离法可添加对振荡T细胞内疗法存有潜在危害的Treg细胞内。况且，才可要从十二指肠的T细胞内中的添加细胞内，对乳癌症小儿征而言，这相比之下具单打独斗普遍性。然而，在GMP生产线中的有些技术的蓬勃发展使细胞内很低纯度价格大大越来越很低，如通过流式细胞内心法或磁珠分选细胞内可使价格急剧越来越很低10000美元甚至越来越多。

年龄难题

与上述难题方面，十二指肠处于什么突变过渡期的T细胞内最佳？对人体内和人类文明的研究课题结果说明了，naive或中的心心灵细胞内是很好的。对只有不算量naive T细胞内的老年人而言，如何给与这类细胞内是个单打独斗，且复发或其他传染小儿通常似乎会促使放大难度。从我们换用CD19 特异普遍性CAR-T疗程乳癌症小儿征的数据中的说明了，扩充灵活性是预测出乎意料的最最重要的分子生物学图案。一种法则是在全血上皮细胞内中的分离中的心心灵或naive T细胞内。与此比如说，一个越来越有用木石的法则是常用大量T细胞内在特定培养必需下维持naive或中的心型心灵细胞内的扩充。后一种法则基于特异普遍性合共激发路径可以日后细胞内定向突变的法则。如CD28的激发可使CD4细胞内保持中的心心灵细胞内平衡状态，4-1BB可以日后CD8中的心心灵细胞内的转化。比如说ICOS合共激发分子结构可以日后和稳定Th17细胞内的生长。运用T细胞内的造血内样特普遍性是更加有希望的，Wnt路径路中的作用于可以加强心灵造血内的转化。

究竟存有分立的最佳细胞内纺织品？抑或针对并不相同的才可要并不相同的？

CD19 CAR-T疗程B细胞内恶普遍性辨识出上原先极佳且出乎意料的能否出上新从以前疗程实质上刺毛小儿征人身还未可知。我们推测CAR-T在体除此以外致小儿偏很低突变癌症细胞内的效率相似于乳癌症。然而，无论如何合辨性促使已确定究竟才可要改写细胞内组成子类或细胞内培养必需，用来最优化实质上刺毛小儿征体内改装的T细胞内的输送和举例来感叹。与恶普遍性血液传染小儿的员外在地辨分布并不相同，换用细胞内工程的法则最优化T细胞内向实质上刺毛块输送，如成质细胞内刺毛和心脏小儿，似乎似乎会各有并不相同。已明确指出上新一种法则是运用外用小儿毒策略，如换用基因序列工程的行为，常用各种糖复合物或糖复合物酶日后T细胞内向胸部富集。其他法则包括对或小儿征顺利完成示例，如顺利完成皮肤癌症，施打溶刺毛多种形式以及在刺毛内反之亦然施打T细胞内。

最优的合共作用于结构都从在CD4+和CD8+ T细胞内内是一样的吗？

以往研究课题说明了并不相同亚群的T细胞内培养必需是并不相同的。这就明确指出上新一个难题，并不相同上皮细胞内亚群的T细胞内究竟才可要并不相同的路径分子结构顺利完成政府军呢？为着手解决这个难题我们对CD4+和CD8+T细胞内胞内区CD28, 4-1BB和ICOS顺利完成了分析研究报告。在异类移植版癌症的人非同化人体内中的，我们推测换用ICOS路径都从的CD4+ CAR-T细胞内较为优越，而CD8+T细胞内常优选4-1BB。如此越来越很低细胞内很低纯度的直观度究竟能使流行小儿学实验受益尚合辨性促使已确定。此除此以外，最佳的T细胞内亚群比例和路径分子结构的基本特征在并不相同的微环境中的很似乎似乎会有差异。比如在一些流行小儿学以前数学模型中的改装的Th17细胞内比Th1细胞内越来越优越。

存活与毁灭：自尽结构能否西移动非外用小儿毒激起的有毒?

常用改装的T细胞内最小的不已确定普遍性是运用生物还原技术的蓬勃发展抑止的上原先、减慢的细胞内振荡究竟似乎会随之而来意除此以外的脱靶有毒。CAR-T细胞内的非外用小儿毒有毒和TCR细胞内的脱靶有毒被格除此以外很低度重视。有多种法则可以加剧这些难题。我们推测运用编码CAR的mRNA转染T细胞内，受到限制CAR仅在转染T细胞内中的强调，对分析研究报告出上新现的反之亦然有毒有鼓励。当出上新现有毒反应，取消细胞内十二指肠，有毒似乎会急剧西移动。研究课题医护人员也明确指出上新了许多抑止基因序列去除T细胞内凋亡的法则。这些法则很似乎都似乎会被导入，以便按才可除去T细胞内，充分利用符合的安全和才可求。

结论

基于仍要要顺利完成的试验性，强调CARS和TCRS的T细胞内从未为广泛的娱乐业技术的蓬勃发展准备就绪。华尔街的资非同仍要推展这个曾因投资不足而被受到限制的领都从的进步。在十二指肠的T细胞内中的带入或删除基因序列，给予了能克服特异普遍性抑制微环境的上新细胞内纺织品，并且先次似乎不才可要常用特异普遍性健康检查点封闭外用体。ACT精密的基因序列工程技术的蓬勃发展的赶上，将似乎会使运用还原分子生物学法则顺利完成乳癌症、慢普遍性感染和自身细菌普遍性传染小儿的疗程赢取相当大令人满意。

注：上述以下内容来自于网络服务，以及多篇文章的整辨，在此致谢！

注释：

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Harris DT, Kranz DM. Adoptive T Cell Therapies: A Comparison of T Cell Receptors and Chimeric Antigen Receptors. Trends Pharmacol Sci. 2016 Mar;37(3):220-30

Khammari A, Knol AC, Nguyen JM, Bossard C, Denis MG, Pandolfino MC, Quéreux G, Bercegeay S, Dréno B. Adoptive TIL transfer in the adjuvant setting for melanoma: long-term patient survival. J Immunol Res. 2014;2014:186212.