Lancet Oncol：吴一龙教授筹划的ARCHER 1050研究正式发表

二代EGFR TKI奥泽尔涅替尼和dacomitinib同属不可逆的EGFR 类似物，理论上其相对于从前EGFR TKI，但因为起到范围为广泛，副起到也相比较更大。由吴一龙教授牵尾顺利进行的ARCHER1050研究工作，是第一个尾好几次比较二代EGFR TKI和从前TKI的III期医兼修研究工作，主要研究工作结果在今年的ASCO会议上报导，现今全篇正式发布在《柳叶刀·兼修杂志》。背景EGFR特异性是后半期NSCLC最重要的飞轮基因组之一，后半期肺胃癌病人的EGFR特异性率为10-44%。现今，从前EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼，以及二代EGFR TKI奥泽尔涅替尼已经获批主要用途EGFR特异性型后半期NSCLC的预备队疗程。与从前EGFR TKI不同，二代EGFR TKI奥泽尔涅替尼和dacomitinib同属不可逆的EGFR 类似物，可以抑制ERBB家族的3个激酶成员（EGFR／HER1，HER2和HER4）。既往，奥泽尔涅替尼对比另有铂双药肌肉注射主要用途EGFR特异性的后半期NSCLC预备队疗程的研究工作资料辨识，奥泽尔涅替尼显着相对于肌肉注射，但从前TKI与二代TKI尾好几次比较的资料较少。伸缩II期研究工作ARCHER1017辨识，dacomitinib主要用途后半期NSCLC预备队疗程卓越，ORR为75.6%（95%CI：60.5-87.1），mPFS为18.2个翌年（95%CI：12.8-23.8）。基于此，顺利进行了III期研究工作ARCHER1050，在后半期EGFR特异性的NSCLC病人中，风险评估dacomitinib对比吉非替尼的和相容性。方法ARCHER1050是一个国际性多中心的，III期开放医兼修研究工作，在全球7个国家，71个中心顺利进行。研究工作入分组了分结核或细胞兼修确诊的IIIB／IV期NSCLC，至少有1个靶恶性肿瘤，且靶恶性肿瘤既往从未放弃过放疗。要求病人在入分组前放弃了EGFR特异性侦测，分民间组织侦测病人为EGFR敏感特异性（exon19del或L858R特异性，伴或不伴T790M特异性）。主要的排除国际性标准包括：混合型的分结核或细胞兼修类型，少见的EGFR特异性，伴脑或脑膜转移，既往有或现今可疑弥漫性非感染性心脏病或间质性心脏病。病人随机1：1分配放弃dacomitinib或吉非替尼，分层因素包括族裔（韩国 vs 东亚 vs 其他日裔 vs 非日裔），EGFR特异性类型（exon19del vs L858R）。主要研究工作终点为独立风险评估委员会（IRC）风险评估的意向性老年人（ITT）的无重大突破生存期（PFS），次要研究工作终点包括研究工作者风险评估的PFS，IRC和研究工作者风险评估的ORR，OS，30个翌年的OS率。其他次要终点包括相容性风险评估和病人报告的孤独精确度。结果2013年5翌年9日至2015年3翌年20日，研究工作一共乳癌720事例病人，其中452事例合理入分组国际性标准，随机分配放弃dacomitinib（227事例）或吉非替尼（225事例），研究工作入分组流程示意图见示意图1.示意图1. 研究工作入分组流程示意图。两分组的终端不同之处仅有衡，阐释见下表1.表1. 两分组病人的终端不同之处对比。截至2017年7翌年29日，dacomitinib分组病人的中位疗程周期为15.3个翌年，吉非替尼分组病人的中位疗程周期为12个翌年。现今，两分组分别还有66事例（29%）和38事例（17%）的病人仍在放弃疗程。ITT老年人的中位随访时间为22.1个翌年（95%CI：20.3-23.9），根据IRC的风险评估，dacomitinib分组136事例（60%）病人重大突破，吉非替尼分组179事例（80%）病人重大突破。dacomitinib分组和吉非替尼分组的中位PFS一共有14.7个翌年（95%CI：11.1-16.6）和9.2个翌年（95%CI：9.1-11.0），HR=0.59（95%CI：0.47-0.74），P<0.0001，如下示意图2A。预计24个翌年的无重大突破生存率，dacomitinib分组和吉非替尼分组一共有30.6%和9.6%，研究工作者风险评估的PFS和IRC风险评估的资料一致，见下示意图2B。示意图2. IRC风险评估（A）和研究工作者（B）风险评估的PFS。研究工作同时顺利进行了不同亚分组病人的PFS分析，见下示意图所示，日裔病人似乎从Dacomitinib分组的疗程中获益更多。示意图3. ITT老年人PFS的亚分组分析。两分组病人的ORR相当，见下表2和示意图4，对于EGFR exon19del的病人，Dacomitinib分组和吉非替尼分组的ORR一共有76%和70%。对于EGFR L858R特异性的病人，Dacomitinib分组和吉非替尼分组的ORR一共有73%和74%。对于疗程有相应的病人，Dacomitinib分组的持续时间显着长于吉非替尼分组（HR=0.40；95%CI：0.31-0.53，P<0.0001）。研究工作者风险评估的资料与IRC风险评估的资料一致。ITT老年人中，Dacomitinib分组和吉非替尼分组的ORR一共有75%和70%，中位持续时间分别位15.9个翌年和9.2个翌年，HR=0.55，95%CI：0.42-0.71；P<0.0001.表2. ITT老年人的最佳分析示意图4. ITT老年人的最佳（靶恶性肿瘤缩小的比事例）至最后随访日期，病人的总生存资料尚未成熟，仅167事例病人死亡，Dacomitinib分组和吉非替尼分组一共有76事例（33%）和91事例（40%）。相容性分析：两分组病人发生随意级别的不良事件（AE）的病人一共有226事例（>99%）和220事例（98%）。Dacomitinib分组最罕见的AE为病症，甲沟炎，痤疮和口腔炎。吉非替尼分组最罕见的AE为病症，AST升高，ALT升高。两分组病人3-4度AE发生率对比：痤疮（14% vs 0%），病症（8% vs 1%），AST升高（1% vs 8%）。两分组病人随意原因的4度AE发生率相当，仅有为2%。疗程之外的严重AE发生率，Dacomitinib分组为9%，吉非替尼分组为4%。肺癌之外的呕吐和整体孤独精确度对比：如下示意图5所示，在整体孤独精确度风险评估时，两分组病人仅有有强化，歧异有显着数兼修方法一样，但无药理兼修意义。此外，两分组病人仅有推论到药理兼修有意义的心悸减低，但病症和口腔溃疡的呕吐加重。示意图5. 肺癌之外的呕吐和整体孤独精确度相反对比。结论和讨论ARCHER 1050研究工作是第一个随机III期医兼修研究工作，同样对比二代EGFR TKI和国际性标准的从前EGFR TKI吉非替尼，预备队疗程EGFR特异性的后半期NSCLC病人。得出，Dacomitinib的PFS显着相对于吉非替尼分组，这一研究工作结果支持Dacomitinib主要用途EGFR特异性的后半期NSCLC预备队疗程，为这类病人提供了一个新的疗程必需。原始中有：Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017； 18： 1454–66.